Circ Res GPR146通过PIEZO1调节血压和血管重塑

2025年7月10日，首都医科大学附属北京安贞医院/心肺血管疾病研究所蔡军教授团队在《Circulation Research》发表题为“GPR146 Facilitates Blood Pressure Elevation and Vascular Remodeling via PIEZO1”的研究论文。该研究聚焦于高血压的核心力学特征——垂直于血管壁的静水压升高，首次发现并揭示了新型静水压敏感受体GPR146在血压调控中的作用与机制，阐明了GPR146与离子通道类机械敏感力学感受器PIEZO1之间的关系，并证实使用GPR146中和抗体可显著降低血压，为高血压治疗提供了新靶点和新策略。

该研究首先利用RNA-seq筛选高静水压处理下表达变化最显著的GPCR，并在高血压患者及多种高血压动物模型的血管中证实GPR146表达显著上调。为探究GPR146在血压调控中的作用，作者构建了GPR146全身敲除小鼠，发现其血压与血管张力显著降低。进一步构建平滑肌特异性GPR146敲除和敲入小鼠，结果显示：平滑肌特异性GPR146敲入可显著升高血压、促进血管收缩，并加重Ang II诱导的血管与心脏重塑；而平滑肌特异性GPR146敲除则呈现相反效应。体外实验证实GPR146影响平滑肌细胞增殖及表型转换。在细胞水平，多种舒缩血管药物均未改变GPR146表达，而GPR146呈静水压依赖性上调。利用离体血管生理监测系统进一步证实GPR146为静水压敏感型GPCR。GPCR通过下游G蛋白介导信号。经Co-IP、PLA、BRET等实验筛选验证，GPR146激活Gαs-cAMP-CREB信号通路。抑制CREB可显著阻断GPR146介导的平滑肌细胞收缩、增殖与迁移。进一步研究发现，GPR146上调机械敏感离子通道PIEZO1的表达；平滑肌特异性Piezo1敲除可显著抑制GPR146对血压、血管张力及血管重塑的调控作用。机制研究表明，PIEZO1启动子区存在CREB结合位点，ChIP及双荧光素酶报告基因实验证实GPR146激活的CREB可直接结合并调控PIEZO1表达。为验证GPR146作为干预靶点的可行性，作者合成了GPR146中和抗体。尾静脉注射该抗体可显著减轻Ang II诱导的高血压、血管重塑及心脏重塑。综上，GPR146通过Gαs-cAMP-CREB通路调控PIEZO1，进而调节血压。靶向GPR146为高血压治疗提供了新的干预策略。

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